Monócitos CXCR5/CXCL13 suprimem a resposta imunitária após radioterapia

Investigadores identificaram que um grupo de células do sistema imunitário consegue travar a resposta do organismo contra o cancro depois da radioterapia.

Ao atenuarem o ataque imunitário que, em teoria, deveria intensificar-se após o tratamento, estas células ajudam a perceber por que motivo muitos tumores resistem à radiação ou acabam por regressar.

O que os tumores revelaram

No interior de tumores irradiados, a resposta imunitária perdeu força, apesar de a radiação ter provocado lesões que deveriam reforçar a agressão às células cancerígenas.

A trabalhar directamente nesses locais tumorais, Yuzhu Hou e colegas da Xi’an Jiaotong University (XJTU) demonstraram que estas células imunitárias se acumularam no ponto de tratamento e reduziram activamente a resposta imunitária local.

Em vez de favorecerem a eliminação do tumor, estas células perturbavam a activação de mecanismos imunitários que, normalmente, removem células cancerígenas danificadas após a radioterapia.

Essa interferência expõe uma limitação central da radioterapia: a supressão imunitária pode surgir de dentro da própria resposta que deveria destruir o tumor.

Porque é que estas células são importantes

Os principais responsáveis eram monócitos, um tipo de célula imunitária que circula no sangue e que pode alterar a sua função após lesão dos tecidos.

Uma parte considerável destes monócitos apresentava CXCR5, um sinal de superfície que os ajuda a deslocarem-se em direcção a determinados estímulos químicos no tecido próximo.

Depois da radiação, as células tumorais passaram a produzir mais CXCL13, o sinal correspondente, que atraiu estes monócitos para o interior do tumor.

Ao chamar estes “ajudantes” mal orientados, o tumor ganhou um apoio imunitário que parecia útil, mas que acabou por actuar contra a recuperação.

Sinais antes do tratamento

Antes de a radioterapia começar, os tumores já estavam a moldar a forma como estas células imunitárias se comportariam quando o tratamento viesse a danificar o tecido adjacente.

As células cancerígenas libertavam sinais que, simultaneamente, alimentavam o tumor e deixavam estes monócitos “preparados” para responderem mais tarde de forma prejudicial.

Esta preparação foi relevante porque aumentou a probabilidade de as células migrarem para o tumor quando a radiação desencadeou novos sinais.

Assim, a resistência começou cedo: o tumor criou antecipadamente condições que enfraqueceriam a resposta imunitária após o tratamento.

Como as células T ficaram bloqueadas

Depois de entrarem no tumor, estas células imunitárias não atacaram o cancro na fase inicial, quando a resposta deveria ser mais intensa.

Pelo contrário, interferiram com as principais células de combate ao cancro do organismo, que costumam reconhecer e destruir células tumorais danificadas.

Parte desse efeito ocorreu ao abrandar essas células e ao diminuir a sua capacidade de actuação.

Quando esse abrandamento ocorreu após a radiação, as células cancerígenas sobreviventes sofreram menos pressão num momento decisivo.

Outra viragem prejudicial

A radiação também alterou o comportamento destas células imunitárias depois de se instalarem no tecido tumoral lesionado.

O tratamento empurrou-as para um estado mais silencioso e protector, em vez de um estado agressivo e anti-tumoral.

Nesse papel, passaram a comportar-se mais como células de suporte associadas à recuperação do tecido, mesmo quando isso beneficia o tumor.

Esta segunda mudança foi importante porque a supressão continuou mesmo depois de as células já terem chegado ao tumor.

Estratégias para melhorar a radioterapia

Quando os investigadores bloquearam, em ratos, os sinais que orientam estas células imunitárias, a radiação conseguiu controlar os tumores de forma mais eficaz.

Um desses sinais envolve CXCR5 e CXCL13, que actuam em conjunto para atrair estas células imunitárias para os tumores.

Com menos células supressoras presentes, as células de combate ao cancro do organismo acumularam-se em maior número e reforçaram o ataque.

“Estes resultados sugerem potenciais estratégias para bloquear o eixo CXCR5/CXCL13 para melhorar a eficácia da radioterapia”, escreveu Hou.

Indícios em casos reais

Dados provenientes de doentes apontaram para a mesma direcção após radioterapia em contextos do mundo real.

Depois do tratamento, observou-se um aumento dos níveis destas células imunitárias em circulação.

As amostras de sangue também mostraram mais destas células em pessoas cujo cancro continuou a progredir.

Estes resultados não demonstram causalidade em doentes, mas aproximam as conclusões da prática clínica em oncologia.

O papel misto da radiação

A radiação continua a ser essencial, e a International Atomic Energy Agency estima que 50 a 70 por cento das pessoas com cancro necessitam dela durante os cuidados.

Revisões anteriores já tinham mostrado que a radioterapia pode expor material tumoral e atrair células imunitárias que ensinam as células T sobre o que devem atacar.

Este artigo acrescenta a peça em falta menos favorável: o mesmo tratamento também pode recrutar células supressoras exactamente no mesmo local.

Esta tensão ajuda a explicar por que motivo um tumor pode reduzir rapidamente de tamanho e, depois, deixar de responder antes de a imunidade concluir o processo.

Direcções futuras de investigação

A lição clínica mais clara não é abandonar a radioterapia, mas combiná-la com maior rigor com fármacos que orientem a resposta imunitária.

O bloqueio de CXCR5 ou do seu parceiro químico poderá impedir que monócitos supressores cheguem precisamente quando a radiação começa a expor células cancerígenas.

A associação desta abordagem a determinadas imunoterapias pode ser especialmente eficaz, porque poderá, ao mesmo tempo, limitar estas células supressoras e retirar travões à resposta imunitária.

A dose, o momento e o tipo de tumor são determinantes, dado que as respostas imunitárias podem mudar rapidamente após cada sessão de tratamento.

Este trabalho redefine a radioresistência como algo que vai além de um problema dentro das células cancerígenas, porque as células imunitárias circundantes podem decidir se o dano se transforma em controlo.

Ensaios em humanos precisam agora de testar se travar, no momento certo, monócitos CXCR5-positivos consegue converter mais respostas temporárias em respostas duradouras.