Cientistas estão a desenvolver um novo tipo de fármaco capaz de reproduzir, no organismo, os benefícios fisiológicos de respirar “ar rarefeito” de montanha.
A ideia é simples: uma baixa disponibilidade de oxigénio de forma contínua - fornecida por um comprimido tomado diariamente - pode vir a ser decisiva para pessoas com doenças metabólicas graves, como a síndrome de Leigh.
Uma equipa dos EUA, dos Institutos Gladstone, da Universidade da Califórnia em São Francisco e da empresa farmacêutica Maze Therapeutics, descreve que o novo medicamento, chamado HypoxyStat, aumentou a esperança de vida de ratos com excesso de oxigénio no cérebro em até 4 vezes.
No ensaio de prova de conceito, o composto mostrou efeitos mesmo quando administrado a ratos numa fase tardia de neurodegenerescência, em que as lesões cerebrais já eram extensas e alguns animais estavam perto da morte. Ainda assim, o dano avançado foi revertido e observaram-se melhorias no movimento, na fraqueza muscular e na perda de coordenação.
Porque a hipóxia pode ser benéfica na síndrome de Leigh
A síndrome de Leigh é uma doença rara e progressiva em que as mitocôndrias não conseguem utilizar o oxigénio do corpo com a rapidez necessária. Quando o oxigénio se acumula nos tecidos, pode ocorrer lesão e, por fim, morte celular. Muitas crianças com síndrome de Leigh morrem nos primeiros anos de vida, e apenas cerca de 20 por cento chega aos 20 anos.
Em condições habituais, tudo menos 2 por cento do oxigénio inalado acaba por chegar às mitocôndrias do organismo - frequentemente descritas como a “central energética” da célula devido ao seu papel na produção de energia a partir do oxigénio. Já em zonas de grande altitude, o corpo ajusta-se de forma a que o oxigénio não seja entregue tão facilmente pela corrente sanguínea aos tecidos.
Num estudo marcante de 2016, investigadores mostraram que, em modelos de rato da síndrome de Leigh, viver num ambiente com pouco oxigénio não só evita a lesão cerebral como também a reverte. Trabalhos adicionais em ratos, publicados em 2017 e 2019, voltaram a confirmar esses resultados considerados notáveis.
Ainda não se sabe se pessoas com síndrome de Leigh respondem da mesma forma a ambientes com baixa disponibilidade de oxigénio. Mesmo assim, a bioquímica Isha Jain, da Universidade da Califórnia em São Francisco (UCSF), e os seus colegas já procuram uma maneira de reproduzir esses efeitos com um medicamento.
HypoxyStat e o “ar de montanha” em forma de comprimido
Ao contrário de dormir numa câmara hipobárica - algo a que alguns atletas recorrem para treinos orientados para competições em altitude - um fármaco que “engane” o corpo para funcionar como se estivesse em altitude elevada poderia atuar praticamente durante todo o dia, permitindo que a pessoa mantenha a rotina normal, em espaços interiores ou ao ar livre.
“Não é prático que todos os doentes com esta doença se mudem para as montanhas”, afirma Jain, autora dos três artigos anteriores e também do estudo atual.
“Mas este medicamento pode ser uma forma controlada e segura de aplicar os mesmos benefícios aos doentes.”
Jain foi anteriormente consultora da Maze Therapeutics, que financiou este estudo sobre o HypoxyStat, e detém patentes relacionadas com terapia por hipóxia.
Mecanismo proposto, resultados em ratos e próximos passos
A investigadora e a equipa propuseram que, se as hemácias fossem levadas a transportar mais oxigénio no sangue - como acontece em ambientes de alta altitude - então a quantidade de oxigénio libertada (“descarregada”) para os tecidos do corpo diminuiria.
Em 2017, outros investigadores identificaram um fármaco, conhecido como GBT-440 ou Voxelotor, que aumenta a afinidade da hemoglobina (a proteína das hemácias) para se ligar ao oxigénio.
Quando Jain e a sua equipa, liderada pelo bioquímico Skyler Blume, incubaram hemácias humanas com GBT-440, observaram que as células aumentaram em 75 por cento a afinidade da hemoglobina.
Com base nesses resultados, os cientistas encontraram um segundo composto semelhante ao GBT-440 e deram-lhe o nome HypoxyStat.
Nos ratos com síndrome de Leigh tratados com HypoxyStat, verificou-se uma redução expressiva da lesão cerebral, evidenciada pelos marcadores verdes das lesões referidos pelos autores.
Mesmo em fases mais avançadas da doença, uma dose diária deste fármaco aumentou de forma acentuada a esperança de vida dos ratos e reverteu danos extensos no cérebro.
“Esta capacidade de reverter patologia avançada posiciona o HypoxyStat e compostos relacionados como candidatos terapêuticos promissores para doenças mitocondriais, em que o diagnóstico precoce e a intervenção são frequentemente desafiantes”, concluem os autores do estudo.
A equipa está agora a trabalhar numa versão de segunda geração do HypoxyStat, com potencial para se adaptar melhor a modelos de primatas ou a ensaios clínicos em humanos.
“Terapias baseadas em gases para doenças são realmente únicas, e conseguir engarrafá-las sob a forma de fármacos é um conceito novo e invulgar”, diz Jain. “Estamos entusiasmados por ver até onde esta estratégia promissora nos leva.”
O estudo foi publicado na revista Cell.
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