Metástases no cancro do cólon: UNIGE apresenta o MangroveGS com IA

A metástase é o momento em que o cancro se torna particularmente perigoso. Um tumor que permanece no mesmo local é, muitas vezes, possível de tratar, remover e acompanhar. Já um tumor que aprende a deslocar-se transforma-se num alvo móvel - e é aí que, com frequência, os resultados clínicos se agravam.

O problema é que, ainda hoje, os médicos não conseguem indicar de forma fiável, numa fase precoce, quais os tumores com maior probabilidade de se disseminarem e quais os que tenderão a ficar localizados.

Investigadores da Universidade de Genebra (UNIGE) afirmam ter identificado uma forma mais clara de interpretar esse risco em células de cancro do cólon - e de converter esses sinais num instrumento de IA capaz de estimar o risco de metástase em vários tipos de cancro.

O estudo descreve, por um lado, os padrões biológicos detetados e, por outro, um modelo de inteligência artificial chamado MangroveGS, que traduz esses padrões numa estimativa de risco e que, no futuro, poderá apoiar cuidados mais personalizados.

O cancro reescreve o desenvolvimento normal

Uma das ideias centrais do trabalho é que o cancro não corresponde apenas a uma rebelião celular aleatória. Os cientistas apresentam-no mais como um desenvolvimento que se desviou do rumo: programas biológicos antigos voltam a ativar-se no local errado e no momento errado, com consequências nocivas.

“"A origem do cancro é frequentemente atribuída a ‘células anárquicas’",” afirmou o autor sénior Ariel Ruiz i Altaba, professor no Departamento de Medicina Genética e Desenvolvimento da UNIGE. “"No entanto, o cancro deve antes ser entendido como uma forma distorcida de desenvolvimento."”

Nesta perspetiva, alterações genéticas e epigenéticas não criam um caos absoluto. Em vez disso, podem reativar programas de desenvolvimento que, em condições normais, se desligam após o início da vida.

O efeito é empurrar as células para estratégias de crescimento, remodelação e sobrevivência que fazem sentido num embrião, mas que se tornam destrutivas num organismo adulto.

Assim, em vez de ser aleatório, o cancro parece obedecer a regras biológicas estruturadas. “"O desafio é, portanto, encontrar as chaves para compreender a sua lógica e forma",” disse Altaba.

“"No caso das metástases, o objetivo é identificar as características das células que se vão separar do tumor para criar outro noutro local do corpo."”

Foi precisamente essa questão que orientou a equipa: o que diferencia as células que se libertam e iniciam novos tumores?

Testar células implica destruí-las

As metástases estão na origem da maioria das mortes por cancro, e o cancro do cólon representa uma parte importante desse cenário. Porém, prever a metástase é difícil, em parte, por limitações técnicas.

É possível sequenciar uma célula para compreender a sua identidade molecular - mas o sequenciamento destrói a célula. Também é possível observar uma célula viva para perceber o que faz - mas não se obtém uma leitura molecular completa sem a sacrificar.

“"A dificuldade reside em conseguir determinar a identidade molecular completa de uma célula - uma análise que a destrói - enquanto se observa a sua função, o que exige que se mantenha viva",” explicou Altaba.

Para contornar este dilema, a equipa recorreu a uma solução simples no conceito, mas exigente na execução.

Os investigadores isolaram células tumorais de cancro do cólon, clonaram-nas e cultivaram-nas em laboratório, de modo a poderem avaliar o comportamento real dessas “famílias” de células geneticamente aparentadas.

“"Estes clones foram depois avaliados in vitro e num modelo em ratinho para observar a sua capacidade de migrar através de um filtro biológico real e gerar metástases",” referiu a coautora Arwen Conod, da UNIGE.

Desta forma, foi possível ligar o comportamento - a capacidade de se mover e disseminar - a padrões de atividade génica medidos nesses mesmos clones.

Padrões por detrás da disseminação do cancro

Os cientistas analisaram a atividade de centenas de genes em cerca de trinta clones celulares obtidos a partir de dois tumores primários do cólon.

A principal conclusão é que existem padrões nítidos de expressão génica associados ao potencial metastático - mas não no sentido simplista de “uma mutação explica tudo”, como muitas vezes se deseja.

Em vez disso, os dados apontam para programas coordenados que moldam o risco de metástase, com grupos de genes a atuar em conjunto e com células relacionadas a influenciarem-se mutuamente.

O estudo sublinha que o potencial metastático é definido por comunidades de células cancerígenas aparentadas, através das suas interações, e não por uma única célula a agir isoladamente.

Esta nuance é relevante: sugere que a metástase não é apenas uma característica de uma célula “mau ator”. Pode também ser uma propriedade do microecossistema dentro do tumor - a forma como conjuntos de células cooperam, competem e, em conjunto, tornam possível a fuga.

Transformar genes em previsões

Depois de identificarem esses padrões, os investigadores incorporaram-nos num sistema de IA para previsão oncológica.

“"A grande novidade da nossa ferramenta, chamada ‘Assinaturas Génicas Mangrove (MangroveGS)’, é que explora dezenas, até centenas, de assinaturas génicas. Isto torna-a particularmente resistente a variações individuais",” afirmou o autor principal Aravind Srinivasan, da UNIGE.

Esta opção de desenho é importante porque o cancro é intrinsecamente irregular. Os tumores variam entre doentes, entre tipos de tumor e até dentro do mesmo tumor.

Uma ferramenta que dependa de uma única “assinatura” pode ser frágil. Já um sistema que combine muitos sinais em simultâneo pode, por vezes, ser mais robusto.

Nos testes realizados, o MangroveGS previu metástases e recidiva do cancro do cólon com uma precisão próxima de 80% e superou abordagens existentes.

Os especialistas indicam ainda que assinaturas génicas obtidas a partir do cancro do cólon também foram úteis para prever risco metastático noutros cancros, incluindo cancro do estômago, do pulmão e da mama.

Se esta capacidade de generalização se confirmar em validações mais amplas, poderá tornar-se um dos aspetos mais valiosos do trabalho, ao permitir aplicar o mesmo enquadramento a múltiplos tipos de cancro.

Como a IA pode alterar decisões de tratamento

A ambição da equipa é pragmática: o MangroveGS foi concebido para funcionar com amostras tumorais recolhidas em hospitais.

No fluxo de trabalho descrito, os investigadores analisam as células, sequenciam o RNA e geram uma pontuação de risco de metástase, que pode ser partilhada de forma segura com clínicos e doentes.

“"Esta informação vai evitar o sobretratamento de doentes de baixo risco, limitando assim efeitos secundários e custos desnecessários, ao mesmo tempo que intensifica a monitorização e o tratamento dos doentes de alto risco",” afirmou Altaba.

Esse é o cenário ideal de uma boa previsão de risco: evitar terapêuticas agressivas desnecessárias em doentes de baixo risco e, em contrapartida, concentrar recursos nos doentes com maior probabilidade de recidiva ou disseminação.

“"Também oferece a possibilidade de otimizar a seleção de participantes em ensaios clínicos, aumentando o poder estatístico dos estudos e proporcionando benefícios terapêuticos aos doentes que mais precisam",” disse Altaba.

Se for possível identificar doentes de alto risco mais cedo e com maior precisão, os ensaios poderão tornar-se mais eficientes e potencialmente mais éticos, ao incluir com maior probabilidade quem realmente pode beneficiar de uma terapia experimental.

Uma nova perspetiva da IA sobre a disseminação do cancro

Este estudo atua em duas frentes. No plano biológico, defende que programas padronizados de atividade génica e o comportamento coletivo de grupos de células tumorais aparentadas impulsionam a metástase, em vez de existir um único “gene da metástase” evidente.

No plano aplicado, transforma essa complexidade numa ferramenta de IA que procura converter a biologia irregular do cancro numa previsão clínica utilizável.

Ainda assim, não é a palavra final: ferramentas deste tipo dependem de validação independente, desempenho em condições reais e, sobretudo, de provarem que melhoram decisões e resultados em contextos hospitalares diversos.

Mesmo assim, representa um avanço rumo a algo de que os cuidados oncológicos necessitam urgentemente: um sistema de alerta precoce mais eficaz para a disseminação, baseado em mais do que suposições e na espera por más notícias.

O estudo completo foi publicado na revista Cell Reports.