A perturbação depressiva major (PDM) é uma forma grave e clínica de depressão, integrada numa definição mais ampla de perturbação do humor, associada a uma tristeza persistente e a uma perda de interesse.
A PDM exerce uma pressão significativa sobre a população e sobre a estrutura nacional. Pelo menos 10 por cento das pessoas nos EUA irá vivê-la, pelo menos uma vez, ao longo da vida. Além disso, a PDM está associada a mais de US$210 mil milhões em custos de cuidados de saúde e perdas de produtividade.
Por que distinguir subtipos de perturbação depressiva major (PDM)
Por ser uma perturbação complexa, influenciada por uma combinação pouco clara de factores genéticos, psicológicos e biológicos, a separação em subtipos pode ser decisiva para delinear estratégias terapêuticas eficazes.
Para delimitar melhor os mecanismos subjacentes à PDM, um novo estudo (ainda sem revisão por pares) analisou subtipos biologicamente distintos de PDM com base em sintomas atípicos relacionados com a energia, mas em direcções opostas (AERS).
Talvez o ponto mais relevante seja o facto de este trabalho propor uma estrutura imunometabólica que responde a uma discrepância diagnóstica mais abrangente.
"Os critérios diagnósticos actuais tratam direcções opostas dos sintomas como equivalentes; ganhar ou perder peso, e dormir mais ou menos, contam ambos para um único diagnóstico", explicam os investigadores.
Embora isto tenha ajudado a uniformizar a avaliação, também poderá ter favorecido abordagens de cuidados de saúde uniformes e pouco eficazes e ter atrasado avanços no tratamento.
Como salientam os autores, "indivíduos com o mesmo diagnóstico de PDM manifestam perfis sintomáticos diferentes que podem representar a expressão de vias fisiopatológicas parcialmente distintas".
Como o estudo comparou os subtipos AERS
Para enquadrar melhor estas situações, os investigadores realizaram três meta-análises de associação genética em todo o genoma, envolvendo mais de 460,000 indivíduos no total, todos de ascendência europeia, comparando três subtipos de PDM.
Os subtipos analisados incluem o AERS+, que combina hipersónia (sonolência extrema) com aumento de peso, e o AERS-, que combina insónia com perda de peso. Foi também considerado um grupo intermédio, a PDM Não categorizada, que apresenta uma mistura de sintomas.
No conjunto, as análises desenharam dois perfis biofisiológicos distintos. Por exemplo, o AERS+ esteve associado ao índice de massa corporal (IMC) mais elevado. Ainda assim, não se tratou apenas de IMC: este subtipo mostrou também maior recorrência, limitações funcionais mais graves, início mais precoce e uma prevalência superior de comorbilidades, isto é, condições médicas coexistentes.
Resultados genéticos e ligações imunometabólicas
No total, a equipa identificou 27 loci em todo o genoma - variações de ADN associadas à doença - incluindo vários que não tinham sido descritos anteriormente.
Quatro desses loci foram associados ao AERS+ (com uma prevalência populacional assumida de 1.5 por cento). Entre eles, encontra-se um gene já previamente implicado no IMC e na PDM, bem como um ARN não codificante associado a neurónios inibitórios do córtex - células nervosas que reduzem a actividade de outros neurónios no cérebro.
Dez loci estiveram ligados ao AERS- (prevalência assumida de 5 por cento), incluindo variantes associadas a características metabólicas mais "favoráveis", como um "alelo [variante genética] que aumenta o risco associado a uma circunferência de cintura mais pequena".
Para além disso, outras variantes genéticas que aumentam o risco de AERS- também se relacionam com um risco reduzido de diabetes tipo 2, e com uma possível ligação à esquizofrenia, o que sugere um mecanismo partilhado através da regulação génica.
Ao contrário do AERS+, este subtipo de PDM pareceu associar-se a neurónios excitatórios, que activam - em vez de suprimirem - outras células cerebrais.
Os investigadores relataram ainda 13 loci para a PDM Não categorizada (prevalência assumida de 8.5 por cento), que corresponde a um subtipo entre os outros dois. De facto, indicaram que "o subtipo Não categorizado é parcialmente, mas não totalmente, uma mistura genética de AERS+ e AERS-".
Aprofundando a análise, observaram uma correlação genética significativamente positiva entre AERS+ e cinco marcadores metabólicos: IMC, circunferência da cintura, síndrome metabólica, diabetes tipo 2 e glicose no sangue. Em sentido inverso, estas características mostram correlações significativas e negativas com AERS-.
Os autores também referem uma correlação entre AERS- e anorexia nervosa, bem como entre AERS+ e PHDA, hipertensão e doença coronária.
Adicionalmente, o AERS+ apresentou correlação negativa com o colesterol HDL (o colesterol "bom") e correlação positiva com a proteína C-reativa, um marcador inflamatório produzido no fígado e associado à PDM.
O AERS+ exibiu ainda um perfil compatível com transporte de colesterol comprometido, resistência à insulina e um estado pró-inflamatório, com risco mais elevado de aterosclerose e de outras doenças cardiovasculares.
Assim, para pessoas com PDM AERS+, a biologia assemelha-se de forma marcante à de alguém em trajecto para síndrome metabólica. Já para quem tem PDM AERS-, o padrão pode ser quase o oposto.
Implicações para diagnóstico e tratamento
Em termos globais, este trabalho evidencia as "diferenças significativas na arquitectura genética" entre subtipos de PDM.
Mostra ainda que factores imunometabólicos podem alterar os subtipos de PDM sem os provocar directamente, possivelmente através de mecanismos biológicos como sistemas de resposta ao stress que modulam a inflamação do organismo ou a sensibilidade à insulina.
Estas observações são compatíveis com perturbações da homeostase, que prejudicam a gestão de energia e se manifestam como alterações do apetite, do peso e do sono.
Deste modo, o estudo ajuda a explicar por que razão os sintomas e as comorbilidades são inconsistentes quando se fazem generalizações amplas sobre a PDM.
"Se a disfunção metabólica faz parte da via causal para AERS+ ou se modifica principalmente a sua apresentação sintomática continua por esclarecer, mas qualquer uma das interpretações tem implicações para a forma como a depressão é estudada e, eventualmente, tratada", dizem os investigadores.
Uma versão preliminar deste estudo está disponível no medRxiv.
Este artigo foi verificado quanto a factos por Rebecca Dyer e editado por Michael Irving. Apesar de nos orgulharmos do nosso processo, somos humanos. Se detectar algum erro, por favor informe-nos.
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